In questo articolo imparerai a conoscere l'agonismo parziale della dopamina. Questo effetto è meglio illustrato da Abilify (aripiprazolo) e Rexulti (brexipiprazolo). Questi antipsicotici/neurolettici atipici di seconda generazione si distinguono da tutti gli altri antipsicotici atipici per un diverso meccanismo d'azione.
In che modo è diverso l'aripiprazolo?
La maggior parte degli antipsicotici di seconda generazione (atipici) bloccano i recettori D-2 (dopamina-2) ma di solito bloccano anche i recettori 5HT-2a (serotonina-2a). Gli antipsicotici di seconda generazione come risperidone, ziprasidone e paliperidone sono tutti potenti antagonisti dei recettori dopaminergici D2, mentre clozapina e quetiapina sono deboli antagonisti D2.
A seconda dei livelli endogeni di dopamina e dello stato di segnalazione, l'aripiprazolo può agire come un antagonista completo, un antagonista moderato o un agonista parziale dei recettori della dopamina D2 (D2R), coerentemente con la presunta farmacologia del ligando distorta.
L'efficacia dell'aripiprazolo può essere principalmente attribuita a questa combinazione di agonismo/antagonismo parziale sui recettori D2R e serotonina 5-HT1A, insieme all'antagonismo sui recettori della serotonina 5-HT2A.
Perché l'aripiprazolo è classificato come atipico?
Il motivo è l'aripiprazolo azione clinica: il suo rischio di alcuni effetti avversi neurologici come episodi di rigidità muscolare acuta (distonia) o disturbi del movimento anormale involontario (discinesia) è basso, il che gli fa guadagnare riconoscimenti come atipico; al contrario degli antipsicotici ad alto rischio per questo tipo di effetti avversi, che sono classificati come tipici.
L'aripiprazolo è un agonista parziale della dopamina rispetto a un antagonista o bloccante della dopamina come la maggior parte degli antipsicotici di prima generazione.
Antagonismo dopaminergico
La dopamina è uno dei neurotrasmettitori presenti a livello dello spazio sinaptico, spazio tra i neuroni. La dopamina viene rilasciata nello spazio sinaptico dalle vescicole alloggiate nel neurone pre-sinaptico, quindi si lega ai recettori della dopamina a livello del neurone postsinaptico. Pensa a questo come a un tipo di effetto chiave e lucchetto in cui i recettori della dopamina sono lucchetti che si aprono quando la "chiave" della dopamina entra nel lucchetto.
Una delle ipotesi della schizofrenia è che in alcune parti del cervello ci sia troppa dopamina nella sinapsi. Si pensa che i sintomi positivi della schizofrenia siano il risultato di tutte queste molecole di dopamina "extra" che si legano ai recettori della dopamina.
Gli antagonisti della dopamina si legano ai recettori della dopamina, bloccando così il legame della dopamina. E senza la chiave giusta, cioè la dopamina, la serratura non si apre; in altre parole, poiché il problema dell'eccesso di dopamina viene corretto a livello della sinapsi non vi sono effetti negativi (sintomi positivi) che ne derivano.
Il problema però è che il blocco della dopamina si verifica in tutto il cervello mentre l'eccesso di dopamina nella schizofrenia è limitato a parti specifiche del cervello. Inoltre, nella schizofrenia, mentre alcune parti del cervello sono soggette a un eccesso di dopamina, altre parti stanno di fatto sperimentando un deficit di dopamina.
Gli antagonisti della dopamina non solo bloccano i recettori nei luoghi dove ce n'è troppa, ma anche nei luoghi dove non c'è abbastanza dopamina.
Questo è il motivo per cui questi farmaci, sebbene efficaci per i sintomi positivi dovuti al blocco dei recettori nelle regioni del cervello con troppa dopamina, tendono ad aumentare anche i sintomi negativi, i problemi cognitivi, nonché il rischio di parkinsonismo nei pazienti che li assumono, a causa del blocco di dopamina nelle regioni del cervello dove c'è troppo poca dopamina. Una potenziale soluzione a questo problema è l'utilizzo di agonisti parziali.
Agonisti parziali della dopaminamine
Un agonista parziale della dopamina è una molecola che si lega al recettore e lo attiva parzialmente. Pensala come una chiave che si inserisce nella serratura in modo che la porta possa essere girata ma non completamente aperta.
L'effetto di un agonista parziale della dopamina è inferiore all'effetto completo della dopamina ma più di una completa mancanza di effetto, che è ciò che accade quando un recettore è completamente bloccato. In altre parole, un effetto parziale.
Questo effetto parziale significa che quando c'è troppa dopamina intorno all'aripiprazolo (un agonista parziale della dopamina) prendendo lo spazio della dopamina sui recettori e attivandoli solo parzialmente, si elimina effettivamente l'effetto dell'eccesso di dopamina.
Significa anche che in situazioni in cui c'è poca dopamina intorno per attivare tutti i recettori disponibili l'aripiprazolo si legherà effettivamente ai recettori non occupati e il suo effetto, anche se solo parziale, si aggiunge ora all'effetto dopaminergico nella sinapsi per un netto aumento di l'effetto dopaminergico di una sinapsi priva di dopamina.
Per riassumere, l'aripiprazolo, come agonista parziale della dopamina, agisce come modulatore degli effetti della dopamina. Quando presente, diminuisce gli effetti sia dell'eccesso di dopamina (diminuendo l'azione della dopamina quando ce n'è troppa) che del deficit (aumentando l'azione della dopamina quando ce n'è troppo poco).
